Prionová onemocnění tvoří skupinu neurodegenerativních chorob postihujících zvířata i člověka. Jejich poznání má dlouhou a složitou historii. Nejstarším známým onemocněním je scrapie (klusavka) postihující ovce, popsána byla roku 1732. Pojem prion vytvořil roku 1982 Prusiner, označoval jím „malé bílkovinné infekční částice“, které jsou odolné vůči inaktivaci postupy, které mění nukleové kyseliny“.


LIDSKÁ PRIONOVÁ ONEMOCNĚNÍ

Přibližně 15% případů CJN je dědičných. U všech. dosud známých případů byly zjištěny mutace genu pro prionový protein (PRNP), v současnosti je jich známo více než 20. Byly popsány mutace bodové (záměna aminokyseliny) i inzerce.

Genetickým klíčem vnímavosti vůči sporadickým a získaným prionovým chorobám je PRNP polymorfismus v oblasti kodonu 129, kde je kódován buď metionin nebo valin. Většina chorob postihuje homozygoty.


Klasická (sporadická) forma CJN (sCJN)
se objevuje nejčastěji mezi 60-65 rokem života (rozmezí 45 - 75 let). Obě pohlaví postihuje stejně. Uvádí se výskyt 1 případ/1 milion lidí/rok s tím, že v populaci lidí starších než 65 let a v populaci gerontopsychiatrických oddělení by mohl být vyšší.

Nespecifické prodromální příznaky postihují asi třetinu nemocných (únava, nespavost, deprese, ztráta na váze, bolesti hlavy). Postupně se rozvíjí demence, kterou doprovází myoklonus, extrapyramidové a pyramidové příznaky nebo mozečková ataxie.

Typický je EEG nález - generalizované trifázické, nebo polyfázické vlny, které se periodicky opakují v intervalech 0,5 - 2 s, trvají l00 - 300 ms. Tyto změny se v případech sCJN vyvíjejí postupně, proto je nutné vyšetření i vícekrát opakovat. K diagnóze napomáhá zjištění proteinu 14-3-3 v mozkomíšním moku a charakteristický obraz na MRI.

Onemocnění probíhá nejčastěji několik měsíců, ve většinu případů dobu kratší než jeden rok. Definitivní diagnóza CJN (stejně jako dalších prionových onemocnění) je neurohistologická a imunohistochemická.


Iatrogenní CJN (v současnosti se užívá pojem náhodně přenesená, accidentally transmitted CJN)
byla způsobena transplantací rohovky, užitím nedostatečně sterilizovaných intracerebrálních elektrod, transplantací tvrdé pleny, dále užitím růstového hormonu a gonadotrofinu získaného z hypofýz zemřelých.

Familiární podoba CJN (v současnosti se užívá pojem genetická forma CJN)
je způsobena mutacemi PRNP genu. Diagnostikuje se na základě neuropsychiatrických příznaků, odpovídajících obrazu CJN u pacienta a zároveň alepoň u jednoho dalšího příbuzného prvního stupně a na základě zjištění mutace PRNP charakteristické pro takové onemocnění. Několik takto postižených rodin pochází z oblasti Kysuce a na jižním Slovensku s přesahem do přilehlé oblasti Maďarska. Nové případy familiárních prionových onemocnění přibývají. V rodokmenech postižených familiární podobou CJN se mohou objevit výše zmíněné atypické případy prionových chorob.


Nová varianta CJN (nvCJN, též vCJN )
byla popsána na 10 případech v r. 1996, které byly výsledkem epidemiologického dohledu nad výskytem Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci ve Velké Británii od roku 1990. Smyslem tohoto dozoru bylo ověřit výskyt onemocnění ve vztahu k epidemii bovinní spongiformní encefalopatie (BSE), která v této zemi začala v roce 1986. Uvedených 10 případů mělo klinické příznaky, které se odlišovaly od klasické CJN. U čtyř se vyskytovaly dysestézie, u jednoho bolesti dolních končetin, u 9 změny chování, pro které byli odesláni k psychiatrickému vyšetření. U 9 byla raným příznakem mozečková ataxie. Poruchy paměti se na počátku choroby objevily jen u 2, u všech se však postupně začala rozvíjet demence. 7 pacientů postihl myoklonus. U žádného nebyly zjištěny změny EEG charakteristické pro CJN. V současnosti je těchto zemřelých popsáno více než 150. Téměř všichni pocházejí z Velké Británie, další případy byly popsány ve Francii, Irsku, Kanadě a v Itálii.


Gerstmannova-Sträusslerova-Scheinkerova nemoc (GSS)
je autosomálně dominantní onemocnění, které je důsledkem několika druhů mutací PRNP. Klinicky se projevuje mozečkovou ataxií s pyramidovými příznaky, později nastupuje demence. Kromě těchto příznaků se objevuje dysfagie, dysartrie, hyporeflexie. Průběh onemocnění je obvykle pětiletý, tedy podstatně delší než u CJN. První příznaky se objevují ve třetí nebo čtvrté dekádě.


Fatální familiární insomnie (FFI)
se projevuje nespavostí a dysautonomií, později se objeví ataxie, dysartrie, myoklonus a pyramidové příznaky. V závěru onemocnění je insomnie úplná, doprovází ji demence, rigidita, dystonie a mutismus. Příčinou je mutace D178N PRNP asociovaná s metioninovým kodonem 129 na stejné alele.


Definitivní diagnóza lidských prionových chorob

Definitivní diagnóza lidských prionových chorob je založena na neurohistologickém vyšetření doplněném imunohistochemickými metodami a metodou westernblot, které ověřují přítomnost prionů ve tkáni.

Klasickou neurohistologickou trojicí změn při prionových nemocech je spongiformní dystrofie, numerická atrofie neuronů a glióza. Spongiformní dystrofii charakterizují vakuoly v neuropilu, jejichž průměr je 2 - 20 mí. Objevují se ložiskově ve všech korových vrstvách a je nutné odlišit je od artefaktů a od vakuol, které se objevují v horních korových vrstvách z různých jiných příčin. Imunohistochemické vyšetření užívá různé typy protilátek ozřejmujících výskyt patologických prionů ve tkáni po inaktivaci fyziologického prionového proteinu.


Genetika lidských prionových chorob

Lidský prionový gen (PRNP) je na krátkém raménku chromosomu 20 a je relativně malý. Sestává ze dvou exonů a jednoho intronu. Celá kódující oblast (čtecí rámeček) je v oblasti exonu 2. Zde se zjišťují bodové mutace a inzerce v rodinách postižených dědičnými prionovými nemocemi.

Mutace P102L je nejčastější příčinou GSS, byla zjištěna v rodině původně popsané těmito autory. Tkáň z případů P102L byla užita k přenosu choroby na hlodavce a primáty. Zdařený přenos dokazuje infekční povahu onemocnění.

Mutace D178N-CJN/FFI Valin kódovaný kodonem 129 mutované alely D178N se vyskytuje u familiární CJN. Metionin kódovaný kodonem 129 společně s mutací D178N je příčinou FFI.

E200K je v rámci dědičných lidských prionových chorob nejrozšířenější mutace, klinicky i neuropatologicky se velmi podobá CJN. Nejvyšší výskyt je znám mezi lybijskými Židy v Israeli, kde je incidence CJN 100x vyšší než u ostatní světové populace.

Patogeneticky klíčový je polymorfismus v oblasti kodonu 129, kde sekvence ATG kóduje metionin a sekvence GIT valin. V souborech sCJN je v porovnání se zdravou populací daleko vyšší výskyt homozygotů pro metionin. Jimi jsou i všichni dosud zjištění pacienti s nvCJN.


Nová varianta CJN a bovinní spongiformní encefalopatie

V roce 1986 byla ve Velké Británii zjištěna BSE. Předpokládalo se, že je důsledkem přenosu scrapie ovcí, která je v této zemi endemická, na hovězí dobytek, a to kontaminovanou potravou.

Analýza kmene, jenž je příčinou BSE, však ukázala, že se odlišuje od kmene, jenž je rozšířenou příčinou scrapie. Buď jde tedy o vzácný kmen scrapie, nebo o možnost, že se do krmiva pro hovězí dobytek dostal případ sporadické BSE (stejně jako těla uhynulých ovcí se totiž na masokostní moučku zpracovávají i těla uhynulého hovězího dobytka).

Nová varianta CJN (nvCJN) byla diagnostikována ve Velké Británii v roce 1996. Vztah nvCJN k BSE určila typizace kmene prionů a experimentální přenos na transgenní i konvenční myš. Z těchto studií plyne, že nvCJN je s vysokou pravděpodobností lidská BSE.

Předpokládá se, že přenos prionů BSE na lidi je alimentární. Odhaduje se, že do lidského potravního řetězce se dostalo před r. 1986 asi 50 000 kusů infikovaných zvířat, podstatně větší počet poté. Zvýšený veterinární dohled byl v této zemi zaveden v roce 1989.

Pravděpodobnost přenosu záleží na individuální dávce, genetické vnímavosti a výši mezidruhové bariéry mezi hovězím dobytkem a člověkem. Podle dosavadních zjištění jsou vnímaví jen homozygoté met-met na 129 kodonu PRNP, což je asi 37% dosud vyšetřené populace (zbytek jsou heterozygoté met-val, nebo homozygoté val-val).

Mechanismus, jímž se priony dostávají do CNS, je nejasný. Dostupná data nedovolují určit rozsah možné epidemie - odhady se pohybují od několika set případů do více než 100 000 případů v příštích 30 letech

Nově byl diagnostikován případ nvCJN u 74 roků starého muže, čímž padla dosud odhadovaná věková bariéra. S ohledem na mimořádnou odolnost prionů vůči běžným desinfekčním prostředkům, dlouhou inkubační dobu, pravděpodobnou infektivitu již v průběhu inkubace, jsou prionová onemocnění těžkým epidemiologickým problémem všech operačních oborů i transplantační medicíny, což dokázal nedávný případ britského pacienta, jemuž byla provedena apendektomie. Nástroje byly sterilizovány obvyklým způsobem, jenž však ponechává priony nedotčené. Šest měsíců poté u pacienta propukly příznaky nvCJN.